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【转载】二甲双胍竟成世界首例“长生不老药”  

2017-05-04 13:46:05|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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        来源   中国实用内科杂志

        最近,不少媒体都报道了 “首例抗衰老药将于明年进行临床试验” 的消息。据说,一种名叫二甲双胍的药物能够 “延长动物的寿命”, 还有望 “让人活到 120 岁”。 靠吃药延年益寿,如此富有科幻色彩的事情真能实现吗?

       世界首例抗衰老药将于明年进行临床试验,试验结果可能让阿尔茨海默症和帕金森病等疾病成为遥远的回忆。

英国 《每日电讯报》 网站 12 月 1 日报道称,科学家现在相信,延缓人的衰老速度并让他们健康活到 110 多岁、甚至 120 多岁是有可能的。

        尽管这听起来或许像科幻小说,但研究人员已证明,用于治疗糖尿病的二甲双胍可以延长动物的寿命。美国食品和药物管理局现在已批准该项临床试验,以验证这种药物是否能对人产生同样的效果。

        如果试验成功,则意味着 70 多岁的老者从生物学角度而言将和 50 多岁的人一样健康。这可能会为老年学开启一个新时代。届时医生将不必再分别治疗癌症、糖尿病和痴呆症,而只需针对衰老这一根本的机制进行治疗。

        苏格兰抗衰老专家、就职于美国加利福尼亚的巴克老龄化问题研究所的戈登·利思戈教授是上述研究的顾问之一。他说: “如果你把衰老过程作为研究对象,并且延缓了衰老,那么你就同样延缓了所有与衰老相关的疾病。这是革命性的,是前所未有的。”

        衰老并非生命所不可避免的组成部分,因为所有细胞内都含有一种可让机体永远正常工作的 DNA 蓝图。有些海洋生物根本就不会衰老。

        但在我们的一生中,必须要经历数十亿次的细胞分裂,才能维持机体的正常运转。而细胞分裂次数越多,就会有更多的错误潜入这一进程。随着细胞问题的增多,机体最终将无法对损伤进行修复。以癌症为例,细胞不再有能力摆脱突变,肿瘤也就不断发展。再以阿尔茨海默症为例,大脑一旦停止清理淀粉样斑块,人随后便会出现痴呆症状。

        科学家认为,最好的抗衰老候选药物是二甲双胍。它是世界上应用最广泛的降糖药,服用它每天仅需花费 10 便士 (约合 15 美分)。 二甲双胍能增加向细胞中释放的氧分子数量,这似乎能增加机体的强健程度并延长寿命。

        当比利时研究人员在秀丽隐杆线虫身上进行二甲双胍测试时,这些线虫不仅衰老速度变慢,而且保持更健康状态的时间也变长了。它们的活动速度没有减慢,也没有长出皱纹。对老鼠使用二甲双胍后,它们的寿命延长了近 40%, 骨骼也变得更结实。去年,英国加的夫大学发现,糖尿病患者服用二甲双胍后,他们事实上比非糖尿病患者的寿命更长,尽管理论上糖尿病应该让他们平均减寿 8 年。

        这项名为 “用二甲双胍对抗衰老” 的临床试验计划于明年冬天在美国开始。目前,来自多家机构的科学家正在筹集资金并招募 3000 名年龄在 70~80 岁之间、患有或今后有可能患有癌症、心脏病和痴呆症的老年人。他们期待能借此证明,二甲双胍能延缓衰老并阻止疾病的发生与发展。

        MedSci 编辑检索了 ClinicalTrials, 尚未检索到该项研究,不过会继续追踪这个研究的动态。在 ClinicalTrials 上有大量有关二甲双胍治疗各类肿瘤的研究正在进行。

         二甲双胍有抗衰老抗肿瘤的神奇作用吗?
        
        来源:中国糖医

         二甲双胍具有良好的单药、联合治疗的疗效和安全性证据,以及良好的卫生经济学效益证据。无论对于血糖控制还是糖尿病心血管并发症的预防,均在临床中得到了明确的证实。

         二甲双胍自1957年问世以来,已经在国际上使用了近60年,在我国也已有近20年的使用经验。二甲双胍在各种2型糖尿病防治指南中,都处在一线用药的王牌地位,且随着大型研究结果的陆续出炉,二甲双胍的适用范围被进一步扩大,它已经被认可在10岁以上糖尿病儿童中使用,美国的糖尿病学会(ADA)已允许其用于妊娠期高血糖患者,在孕期的安全性级别等同于胰岛素。

         2014年我国《二甲双胍临床应用专家共识》发布,规范了其使用方法及药物搭配,并对特殊人群提出了更准确的使用要求。在上篇文章中,我们对二甲双胍除降糖以外的神奇功能,包括改善肠道菌群、降低血脂、降低心血管危险因素,及在肥胖儿童和肥胖妊娠非糖尿病女性中的应用等进行了报道(阅读上文可点击文末“阅读原文”按钮进行阅览),但二甲双胍带来的惊喜远不止这些。近年来,大量研究发现,二甲双胍还有抗衰老和抗癌的“特异功能”:

         二甲双胍抗衰老的神奇作用

         1.二甲双胍可延长2型糖尿病患者的寿命,甚至长于非糖尿病患者

         一项纳入18万人的大规模研究发现,长期服用二甲双胍的2型糖尿病患者的平均寿命可能高于非糖尿病患者,且二甲双胍对非糖尿病患者的健康也有益处。

        研究人员对服用二甲双胍和磺脲类药物的2型糖尿病患者的生存情况进行了研究,并将这些患者的预期寿命与匹配的非糖尿病患者进行对比,3组人群在年龄、性别、是否吸烟及其他临床状态等指标上均匹配。结果发现,与非糖尿病患者比较,服用二甲双胍的糖尿病患者个体生存质量得到了明显改善,且预期寿命更高;服用磺脲类药物的个体生存质量却有所降低,其预期寿命亦降低。

         该研究领导者克莱格·柯里教授表示:“二甲双胍具有抗癌作用,也可帮助人们抵御心血管疾病的侵扰,还能够降低糖尿病高风险人群的发病率,降低风险效果可达1/3。”

         2.二甲双胍强壮健康细胞,延长细胞寿命

        一项来自比利时的研究发现,二甲双胍通过促进细胞中毒性氧分子的释放,从而增加细胞的坚固性及寿命,最终可以缓解机体老化,并延长个体寿命。

        通过在秀丽隐杆线虫中关于二甲双胍抗衰老机制的研究发现,随着秀丽隐杆线虫机体的衰老,其个体会慢慢变小,全身褶皱,最后运动能力慢慢降低,但采用二甲双胍干预过的线虫身体尺寸的变小速度和起皱速度明显下降,不仅可减缓衰老速度,而且可以重新恢复至健康的状态。

        研究者表示,随着细胞中释放的有害活性氧分子量的减少,会对细胞带来长久的有益影响。在活性氧对细胞产生毒害之前,细胞通常会有效利用活性氧颗粒,而二甲双胍往往可以导致细胞中有害活性氧略微增加,使得细胞变得更加强壮,且延长健康细胞的寿命。

        3.二甲双胍或成抗衰老药物

        来自伦敦大学学院的研究人员将线虫与大肠杆菌共培养,并检测了二甲双胍对于这些线虫的影响,结果发现,只有当共培养的大肠杆菌对药物敏感时,应用二甲双胍处理的线虫才会更长寿。

        整个研究中,采用二甲双胍处理的时间共为6天,约为线虫正常寿命的1/3,其或是通过改变生存在线虫体内细菌的新陈代谢,转而限制线虫宿主获取营养物发挥作用,从而获得了与限制饮食相似的效应。

       4.二甲双胍可促进小鼠的健康,延长其寿命

        一项发表于《Nature Communications》的研究显示,在中年时定时给予小剂量的二甲双胍,可促进小鼠的健康,延长其寿命,然而更大剂量的二甲双胍则会缩短它们的寿命。

        该研究小组分别对0.1%和1.0%两种剂量进行测试,结果表明,相较没有服用二甲双胍组,服用0.1%剂量组生存期延长约6%,但服用1.0%剂量组寿命平均缩短了超过14%,后者可能是由于肾功能衰竭所导致的,而服用0.1%剂量组似乎没有对肾脏造成任何影响。

        研究表明,二甲双胍似乎促进了小鼠利用脂肪生成能量的效率,随着小鼠年龄增长,二甲双胍还帮助机体维持体重,这一特征与生存期延长有关。二甲双胍还预防了代谢综合征的发生,并似乎在小鼠体内发挥出抗氧化效应。

        该研究领导者Rafael de Cabo表示:“衰老是代谢综合征和糖尿病背后的一个驱动力。鉴于临床证实二甲双胍能减轻这些疾病的症状,减少患癌风险,我们认为它可能是一个很好的候选药物,可以用来研究其对于健康及寿命的更广泛影响。”

        5.二甲双胍抗衰老临床试验或启动

        美国纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的科学家Nir Barzilai教授准备向FDA提交申请,希望开展临床试验研究二甲双胍抗衰老的效果。FDA对这一提议表示欢迎,认为这一思路值得考虑。

        该研究对象将主要包括癌症、心脏病和认知功能障碍的患者,且需未合并2型糖尿病,因为糖尿病患者可能本来就可以服用这种药物,即使有效也说明不了问题。此项目计划连续5年跟踪3000名70岁以上的老人。目前,主要的障碍是缺乏资金,其经费需要5000万美元。

        华盛顿大学的Matt Kaeberlein认为,Barzilai的研究计划是合理的。虽然动物实验中发现,其他药物的抗衰老效应更强,但是二甲双胍长期的临床应用历史是重要的基础。如果获批,这将是首个抗衰老药物在人类中的临床试验。

        二甲双胍抗癌的神奇作用

       1.二甲双胍的抗癌作用

        日本冈山大学免疫学系的研究人员在《美国国家科学院院刊》发表的研究证明,二甲双胍通过增加肿瘤CD8+浸润淋巴细胞(TILs)数量,阻止CD8+TILs因凋亡而减少,表现出抗癌效应。

        TILs是一种特殊的肿瘤攻击性免疫细胞,这种细胞能直接攻击肿瘤细胞,数量与患者生存率密切相关,数量多能避免免疫反应导致的凋亡,这可能是二甲双胍抗癌的细胞学基础。

        这一研究提示,二甲双胍配合各种抗癌症免疫治疗或许能产生意外的效果。

        2.“神药”二甲双胍抑制胰腺癌进展
       来自麻省总医院的研究人员发现了糖尿病治疗药物二甲双胍抑制胰腺癌进展的新机制。

         在该项研究中,首先,研究人员发现对于服用二甲双胍进行治疗的超重或肥胖患者来说,其肿瘤样本中一种细胞外基质成分——透明质酸的含量比未服用二甲双胍的患者少30%。在胰腺癌肥胖小鼠模型中,二甲双胍治疗也能够降低透明质酸和1型胶原的表达,同时激活的胰腺星状细胞(PSC)也更少。研究人员利用培养的细胞进行研究发现,二甲双胍能够抑制PSC用于合成透明质酸和1型胶原的信号通路,同时还会阻止肿瘤相关巨噬细胞的募集。

        研究人员表示,深入理解二甲双胍抑制癌症进展的机制能够帮助发现潜在生物学标记物,帮助癌症患者更好地选择药物。

         3.二甲双胍抑制食道癌机制已探明
        汕头大学医学院教授张灏带领的课题组发现了抗糖尿病药物二甲双胍对人类食道癌的作用机制,并进行了临床前研究。

        课题组在分子、细胞、整体(动物模型)和患者标本等多个水平详细阐述了相关的科学问题。结果发现,二甲双胍可选择性地抑制食道鳞状细胞癌细胞的生长,除能诱导凋亡性细胞死亡和抑制细胞增殖外,还能诱发自噬。而通过药物或基因水平抑制自噬,可使肿瘤细胞对二甲双胍诱导的凋亡性死亡更加敏感。

        二甲双胍治疗使Stat3通路特别是Stat3-Bcl2-Beclin1网络信号通路失活,促进细胞凋亡和自噬之间的串扰,形成了二甲双胍对肿瘤的生长抑制。

        4.二甲双胍对肝癌有抑制作用

        中国工程院院士王红阳教授带领第二军医大学、上海交通大学医学院等科研人员研究发现,二甲双胍对肝癌具有抑制作用。相关研究论文以封面文章的形式发表于国际肿瘤学领域刊物《临床癌症研究》杂志上。

        该研究对273例肝癌患者的样本分析发现,肝癌细胞中蛋白激酶(AMPK)的活性降低,且低水平AMPK活性与患者预后差相关。二甲双胍可激活肝癌细胞中的AMPK,抑制细胞增殖,降低其体内成瘤能力。科研人员解析了这一作用的分子机制,即二甲双胍通过激活AMPK发挥抑制转录因子NF-KB信号通路活性的作用。

        该研究揭示,二甲双胍在治疗肝细胞癌方面具有极大的潜力。

        5. 二甲双胍可显著降低2型糖尿病人群肾癌风险

        一项关于二甲双胍对2型糖尿病患者肾癌风险影响的研究中,共纳入了年龄≥40岁的2型糖尿病患者171753名,均正在使用或既往使用过二甲双胍(二甲双胍使用组),另选取服用其他降糖药物的患者75499名作为对照组,对参与者随访6个月。

       研究结果显示,随访期间二甲双胍使用组和对照组分别出现了917例和824例肾癌,各自的发生率分别为80.09/100,000人年和90.30/100,000人年。与对照组相比,二甲双胍使用组可显著降低肾癌风险(HR=0.279,95%CI:0.254~0.307);根据二甲双胍使用时间分为<14.5个月、14.5~45.8个月、>45.8个月3个亚组,与对照组相比,肾癌风险分别为HR=0.598(95%CI:0.535~0.668)、0.279(95%CI:0.243~0.321)、0.104(95%CI:0.088~0.124)。

        亚组分析显示,无论男女及有无联合其他降糖药物,使用二甲双胍均可降低肾癌风险。

        之前人们担心肾功能严重损伤的患者会形成二甲双胍在体内大量蓄积的现象,从而造成乳酸酸中毒的风险增加。然而,越来越多的研究发现,在肾功能轻中度受损的2型糖尿病患者人群中,使用二甲双胍者和停用二甲双胍者相比,继续使用组的尿蛋白和血肌酐水平有降低的趋势,意味着肾功能有好转,其原因可能与使用二甲双胍后血糖明显下降、血糖波动减少、体重下降等因素相关,最终这些患者通过加用二甲双胍延长了寿命,并改善了生活质量。

       二甲双胍不仅在降糖药物中占据绝对“一哥”的地位,而且在其他多个方面均表现出了让人惊喜的效果,并可能给我们更多惊喜。二甲双胍不仅可以单打独斗,还能与其他几乎所有类型的降糖药物联合作战并取得“1+1>2”的协同效应。

       二甲双胍这个王牌老药的地位在未来的20年,甚至可能50年内都无法被逾越。

        小知识:二甲双胍

       1918年,药学家发现植物中的胍类物质可减少尿糖,将目标锁定在山羊豆上;

       1922年,爱尔兰科学家首次成功合成二甲双胍;

       1957年,由百时美施贵宝拥有专利权的二甲双胍在法国首次被获准作为降糖药物运用于临床,并命名为“格华止”。 在之后 50 年里,二甲双胍成为治疗 2 型糖尿病的经典用药;
 
       1994年12月29日,二甲双胍获得美国 FDA 的上市批准。

       1998年,UKPDS (英国前瞻性糖尿病研究) 里程碑式地肯定了二甲双胍心血管保护的长期益处:“二甲双胍是惟一可以降低大血管并发症的降糖药物,并能降低 2 型糖尿病并发症及死亡率”;

       2002年,欧盟批准格华止用于 10~16 岁儿童 2 型糖尿病的治疗;

       2005年,IDF (国际糖尿病联盟) 评价二甲双胍 “是 2 型糖尿病药物治疗的基石”;

……二甲双胍相关临床试验如下

       MetforminAnd Chloroquine in IDH1/2-mutated Solid Tumors;

       Metforminin Non SmallCell Lung Cancer (NSCLC);

       Studyof Metformin With Simvastatin for Men With Prostate Carcinoma ;

       SpironolactonePlus Metformin in Polycystic Ovary Syndrome;

       TheMetformin-FMDTrial;

       AStudy of Metformin With or Without Rapamycin as Maintenance Therapy AfterInduction Chemotherapy in Subjects With Pancreatic Cancer;

       NeoadjuvantLetrozole Plus Metformin vs Letrozole Plus Placebo for ER-positivePostmenopausal Breast Cancer;

       Metforminin Stage IV Lung Adenocarcinoma;

       Impactof Pretreatment With Metformin on Colorectal Cancer Stem Cells (CCSC) andRelated Pharmacodynamic Markers;

       二甲双胍竟然能抗衰老延年益寿!

        二甲双胍 ——“神药”并非虚名

        说起二甲双胍,大家一定不会陌生,那可是最经典的降糖药之一,在糖尿病治疗上具有不可替代的作用。它不仅是很多2型糖尿病患者的首选口服降糖药,也是唯一可用于儿童2型糖尿病的口服降糖药……

        而且,降糖似乎还不是它能力的全部。近年来,越来越多的流行病学和实验室研究表明,二甲双胍在多种疾病中的治疗和预防作用逐步被发现。 报道显示,二甲双胍对肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、结直肠癌等多种癌症具有潜在的治疗和预防作用

        更神奇的是,二甲双胍还有抗衰老延年益寿的作用。二甲双胍像热量限制一样能够延长生物的寿命,这已在线虫、大鼠和小鼠中得到证实。如此说来,二甲双胍堪称“神药”、“仙丹”!2013 年 7 月 30 日,发表在 Nature Communications 杂志上的一项研究显示,在中年时定时给予小剂量的二甲双胍,可以促进小鼠的健康,延长其寿命。2014 年发表在《Diabetes,Obesity and Metabolism》杂志上的一项研究中,英国卡迪夫大学研究人员也发现,长期服用二甲双胍可显著延长 2 型糖尿病患者的寿命,他们有可能比非糖尿病患者活的更久,而该种药物对非糖尿病患者的健康也有益处。世界上首例“用二甲双胍对抗衰老”的临床试验计划将于今年冬天在美国开始。

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